Питер Паркер устал по-настоящему. Его двойная жизнь в качестве Человека-паука оборачивается сплошными проблемами: его выгоняют с работы, он проваливает учебу в колледже и самое страшное - отдаляется от своей любви, Мэри Джейн. Даже его паучьи силы начинают странным образом исчезать, будто тело и душа отказываются нести это бремя. В отчаянии Питер решает завязать - он выбрасывает костюм и пытается стать просто обычным парнем.
Но спокойной жизни не получается. В городе появляется новая угроза - блестящий ученый доктор Отто Октавиус. Его эксперимент с управляемой термоядерной реакцией заканчивается катастрофой: механические щупальца, сросшиеся с его телом, захватывают контроль над разумом, превращая его в безумного и могущественного Доктора Осьминога. Он сеет хаос в Нью-Йорке, и в погоне за деньгами для новых опытов похищает Мэри Джейн.
Питер понимает, что ему не спрятаться. Даже без сил он бросается на помощь, но терпит поражение. Именно тогда к нему возвращается осознание простой истины, которую когда-то открыл ему дядя Бен: с великой силой приходит и великая ответственность. Это не проклятие, а призвание. С новым пониманием и силой, вернувшейся к нему, Питер вновь облачается в красно-синий костюм.
Начинается эпическая битва среди небоскребов и на поезде. Человек-паук бросает вызов Осьминогу не только физически, но и пытается достучаться до того доброго ученого, что еще остался внутри монстра. В финале Питеру предстоит сделать тяжелейший выбор - спасти город или свою любовь, и именно эта жертва доказывает, кто он на самом деле. Героем его делает не умение ползать по стенам, а готовность отдать личное счастье ради других.